Signalene som får cellene til å ødelegge seg selv


Signalene som gjør cellene selvødeleggende

CVM-celler (røde) følger langs et spor laget av TVM (grønne) celler. TVM-cellene sender ut et signal som lar CVM-cellene vite at de går riktig retning. CVM-cellene nærmer seg en bøyning i embryoet hvor de vil møte høye BMP (blå) signaler, noe som vil indikere at CVM trenger å replikere seg selv og formere seg. BMP-signalering utløser også uttrykket av et “giftig” gen, kalt hid, og med mindre de prolifererende cellene holder seg tett til TVM-sporet, vil hid drepe dem. På denne måten utfører det utviklende embryoet kvalitetskontroll, og sikrer at eventuelle egensindige celler elimineres. Kreditt: F. Macabenta

De fleste menneskelige hjerter ser nesten identiske ut – muskelceller på samme steder, blodkarstrukturer i samme orientering. Organer som hjerter eller mager ser like ut og fungerer på samme måte på tvers av individuelle organismer i en art fordi celler følger strenge prosesser under utviklingen som får dem nøyaktig dit de skal.

Utviklingsprosessen involverer utallige trinn som må skje i en nøyaktig rekkefølge og måte. Å studere disse intrikate trinnene er fokuset på laboratoriet til Caltechs Angela Stathopoulos, professor i biologi. Laboratoriet bruker fruktfluer, som har en 24-timers utviklingssyklus med betydelige endringer som kan observeres nesten hvert minutt, som modellsystem.

En ny artikkel fra Stathopoulos-laboratoriet undersøker caudale viscerale mesoderm (CVM)-celler, som til slutt vil bli muskelfibre i fruktfluetarmen. Disse cellene migrerer fra baksiden av det utviklende embryoet til fronten i løpet av seks timer – den lengste migrasjonsavstanden i all fruktflueembryogenese.

Den nye forskningen identifiserer mekanismene som sikrer at alle egensindige, vandrende celler vil selvdestruere gjennom en spesifikk form for celledød kalt anoikis. Interessant nok er resistens mot anoikis en forløper for mange typer metastatiske kreftformer. Å forstå veiene som leder sunne anoikis kan til slutt gi innsikt i hvordan kreftformer metastaserer og hvorfor de invaderer visse deler av kroppen.

“Celledød er en normal, sunn del av utviklingen,” sier Stathopoulos. “Den migrerende cellen må hele tiden ta beslutninger og finne ut om den er på rett sted i kroppen. Hvis den ikke er på rett plass, må den selvdestruere. Vi har nå bestemt veiene som celle kan gjøre dette.”







CVM-celler (hvite) migrerer rundt en sving i embryoet. Når de gjør denne svingen, begynner de å formere seg og formere seg. Kreditt: F. Macabenta

Oppgaven vises på nett i tidsskriftet Utviklingscelle den 15. juni. Frank Macabenta, senior postdoktorforsker i biologi og biologisk ingeniørfag ved Caltech, er studiens første forfatter.

CVM-cellene gjør ikke sin lange reise gjennom fruktfluefosteret alene. Disse 40 til 50 cellene følger et slags spor som består av en annen celletype kalt trunk visceral mesoderm (TVM). TVM-celler sender ut et kjemisk signal kalt fibroblast-vekstfaktor (FGF), som lar en CVM-celle vite at den er på rett sted.

Ved midtpunktet av migrasjonen må CVM-cellene navigere rundt en skarp sving i embryoet, som er omtrent U-formet. På dette tidspunktet begynner CVM-celler å proliferere i påvente av snart å være på slutten av reisen, når det er på tide å begynne å bygge muskler. Problemet er at når cellene begynner å formere seg, begynner noen å drive bort fra TVM-sporet. Forskere har tidligere observert at dette er punktet hvor disse tapte cellene vil gjennomgå anoikis og selvdestruere.

Et gen kalt hid (forkortelse for head involution defective) er ansvarlig for anoikis. Når hid uttrykkes i en celle, vil cellen dø. I det nye verket fant Macabenta at CVM-celler begynner å uttrykke hid når de svinger rundt svingen i embryoet, men de dør ikke – med mindre de faller av TVM-sporet.

Teamet fant ut at dette er mulig takket være FGF-signalene, som fungerer som motgift for å gjemme seg: Hvis en celle faller av sporet og derfor slutter å motta FGF-signaler, vil den dø; den kan holde seg i live til tross for at skjult blir uttrykt så lenge den holder seg på sporet. På denne måten kan embryoet sørge for at eventuelle egensindige celler vil selvdestruere, mens riktig fungerende celler blir skånet.

Signalene som får cellene til å ødelegge seg selv

Grafisk abstrakt. Kreditt: Utviklingscelle (2022). DOI: 10.1016 / j.devcel.2022.05.017

Til slutt oppdaget teamet også at en bestemt vei, kalt beinmorfogenetisk protein (BMP)-veien, kontrollerer tidspunktet for når cellene begynner å spre seg. BMP-signalering starter akkurat når celler navigerer i den U-formede svingen, omtrent ved midtpunktet av migrasjonen. Det er dette signalet som lar celler dele seg og vokse i antall.

Celler har en intern “klokke”, kjent som cellesyklusen, som styrer tidspunktet for vekst, DNA-replikasjon og celledeling (mitose). Teamet fant at tidspunktet for hid-uttrykk er knyttet til progresjon av cellesyklusen, og når dette blir forstyrret, uttrykkes ikke hid lenger på riktig tidspunkt under cellemigrasjon. BMP-signalering er nødvendig for å la cellesyklusen bevege seg fremover mitose og er derfor også nødvendig for å tidsbestemme det nøyaktige uttrykket av hid, ettersom celler som ikke klarer å dele seg, ikke er i stand til å uttrykke hid på en rettidig måte for å eliminere tapte celler.

Det er avgjørende at celler er i stand til å ha disse programmerte kvalitetskontrollmekanismene fordi egenrådige celler kan være skadelig for den riktige utviklingen av resten av organismen.

“Når vi fjernet hid-genet, ville cellene som kom av sporet overleve og til slutt invadere og forstyrre sentralnervesystemet, der de egentlig ikke burde være,” sier Macabenta. “De er ikke på riktig vei lenger, så de går tilbake til en slags “plan B” hvor de finner et sted de har en viss tilhørighet til. Hvis du ser på obduksjoner av folk som har hatt metastaser kreft, typisk vil de metastaserende cellene kolonisere bestemte steder. Forskningen vår fungerer som et system for å forhåpentligvis forstå hvordan dette fungerer, hvordan celler går galt og finne ut de “nest beste” signalene som skal følges. I fremtidig arbeid vil vi gjerne se hva andre signaliserer eller signaler til CVM celler følger som fører dem til sentralnervesystemet. Dette kan forklare hvorfor visse typer metastaser fortrinnsvis koloniserer andre vev.”


Ny studie avslører hvordan menneskelig embryo utvikler forløperen til bloddannende stamceller


Mer informasjon:
Frank Macabenta et al, BMP-styrt cellesyklusprogresjon driver anoikis under mesenkymal kollektiv migrasjon, Utviklingscelle (2022). DOI: 10.1016 / j.devcel.2022.05.017

Sitering: Signalene som får celler til å destruere selv (2022, 15. juni) hentet 15. juni 2022 fra https://phys.org/news/2022-06-cells-self-destruct.html

Dette dokumentet er underlagt opphavsrett. Bortsett fra enhver rettferdig handel med formålet med private studier eller forskning, kan ingen del reproduseres uten skriftlig tillatelse. Innholdet er kun gitt for informasjonsformål.