Klamydia, den ledende årsaken til seksuelt overførbare bakterielle infeksjoner, unngår oppdagelse og eliminering inne i menneskelige celler ved bruk av en tildekkingsenhet. Men forskere fra Duke University har grepet kanten på den usynlighetskappen og håper nå at de kan trekke den fra hverandre.
For å komme inn i cellen og reprodusere seg fredelig, skjuler mange patogene bakterier, inkludert klamydia, seg i et stykke av cellens membran, og danner en intracellulær frittflytende boble kalt en vakuole eller, i tilfelle av klamydia., en inkludering. Chlaymydias kappe ser ut til å være spesielt effektiv til å unngå cellens innebygde immunitet, slik at infeksjonen kan vare i flere måneder.
Et Duke-team ledet av doktorgradsstudent Stephen Walsh og Jörn Coers, PhD, en førsteamanuensis i molekylær genetikk og mikrobiologi ved Duke School of Medicine, ønsket å vite hvordan maskeringen fungerte.
Vi visste at det var potensial til å drepe Chlamydia, men da vi gjorde eksperimenter med den mennesketilpassede formen, Chlamydia trachomatis, var den veldig god til å vokse i menneskelige cellekulturer.”
Jörn Coers, PhD, førsteamanuensis i molekylær genetikk og mikrobiologi, Duke School of Medicine
Selv etter at forskerne brukte et immunstimulerende middel for å varsle cellens forsvarssystem om tilstedeværelsen av klamydia, skjedde ingenting. “Vi sa, det er patogenet. Forsvarssystemet vårt burde se det. Hvorfor ser det det ikke?”
De kjørte sine eksperimenter igjen ved å bruke en musetilpasset versjon av klamydiabakteriene i menneskeceller for å se hvordan cellens immunsystem reagerte på et ikke-menneskelig patogen.
“Mennesker, ikke få museklamydia fordi den utviklet seg med mus og menneskelig klamydia utviklet seg med mennesker,” sa Coers. “Så det er denne virkelig finjusterte tilpasningen som patogenet har gjennomgått.” Museversjonen av bakterieinkluderingen ble lett identifisert og merket for ødeleggelse i humane celler.
“Klamydia trachomatis er så flink til å unngå våre menneskelige reaksjoner,” sa Coers. “Det forårsaker fortsatt en inflammatorisk sykdom, men det er en veldig langsom sykdom.”
Dette evolusjonære våpenkappløpet mellom immunsystemet og patogenet har pågått i millioner av år. “Mus og mennesketilpasset klamydia har en felles stamfar,” sa Coers. “Men denne felles stamfaren kan gå så langt tilbake som da mennesker og gnagere i utgangspunktet delte seg fra hverandre. Dette er lang tid før bakteriene virkelig finjusterer interaksjonene sine med vertsartene.”
I samarbeid med Duke MGM-kollegene Raphael Valdivia og Robert Bastidas, kjørte forskerne en stor genetisk undersøkelse av klamydia som identifiserte et protein, GarD (gammaresistensdeterminant), som så ut til å blokkere vertscellens evne til å markere en klamydia-inkludering for ødeleggelse av immunforsvar.
Å mutere GarD-genene deres gjorde bakteriene sårbare. “GarD er stealth-faktoren,” sa Coers.
Spesifikt forstyrrer GarD evnen til et gigantisk signalprotein kalt RNF213 eller mysterin til å føle små biter av bakteriemolekyler som stikker ut av skallet til inkluderingen. “RNF213 er i utgangspunktet øynene til immunsystemet,” sa Coers. Etter å ha blindet mysterin på denne måten, startes aldri signalet for immunflagging og ødeleggelse.
Innsiden av en celle myldrer av disse små boblene av membrandekkede vakuoler; de fleste er venner, men noen liker klamydia inkludering, er fiender.
“Det er så mange forskjellige typer membraner og vakuoler som lever inne i en celle,” sa Coers. “Hvordan er immunsystemet i stand til å finne den sjeldne vakuolen som inneholder et patogen? Når det gjelder klamydia, har vi egentlig ikke svaret på det spørsmålet. Men uansett hva det er, tror vi at dette enzymet (mysterin) ser det .”
Dessverre er det så langt denne historien går for nå, sa Coers. Dette er en flott ny innsikt i en pernisiøs infeksjon, men flere skritt unna en terapi. Forskere må fortsatt finne ut hvordan mysterin ser de bakterielle molekylene i utgangspunktet og hvordan GarD blinder mysterin.
“Hvis du kunne finne en mekanisme for å deaktivere GarD, kan du snu menneskelig klamydia inn i museklamydia,” sa Coers. “Det ville tillate oss å utnytte kreftene til vårt eget immunsystem for å fjerne infeksjoner.”
Ny klamydia infeksjoner forekommer hos 200 000 amerikanere per år og er ofte asymptomatiske i måneder eller til og med år mens de overføres gjennom seksuell kontakt. Med tiden kan en ubehandlet infeksjon føre til bekkenbetennelse, ektopisk graviditet og kvinnelig infertilitet.
US Centers for Disease Control anbefaler at unge kvinner testes for Klamydia årlig.
Kilde:
Journalreferanse:
Walsh, SC, et al. (2022) The Bacterial Effector GarD beskytter Chlamydia Trachomatis-inklusoiner fra RNF213-mediert ubiquitylering og ødeleggelse. Cellevert og mikrobe. doi.org/10.1016/j.chom.2022.08.008.