PARIS – Desmoid-svulster er sjeldne, lokalt aggressive bløtvevssvulster som det ikke finnes noen godkjent systemisk terapi for – men et nytt medikament kan bli det første.
Nirogacestat, under utvikling av Connecticut-baserte SpringWorks Therapeutics, er en oral, selektiv, småmolekylær gammasekretasehemmer (GSI) som retter seg mot Notch-signalveien, som er involvert i celledifferensiering. Desmoid-svulster uttrykker høye nivåer av Notch, så det er en “klar mekanistisk begrunnelse” for å bruke slike legemidler hos disse pasientene.
Nå har nirogacestat vist en betydelig forbedring i progresjonsfri overlevelse (PFS) og også en reduksjon i symptomer og bedre livskvalitet sammenlignet med placebo i fase 3 DeFi prøveversjon.
Selskapet har sagt at det innen utgangen av dette året vil sende inn disse dataene for godkjenning fra US Food and Drug Administration av stoffet for bruk i desmoid-svulster.
Prøveresultater ble presentert her på European Society for Medical Oncology (ESMO)-kongressen i Paris, Frankrike.
Dr Bernd Kasper
Totalt sett viste nirogacestat “raske, vedvarende og statistisk signifikante forbedringer i alle primære og sekundære endepunkter,” fortalte studiepresentant Bernd Kasper, MD, PhD, Sarcoma Unit, Mannheim Cancer Center, Mannheim, Tyskland, på en pressekonferanse.
Det var “virkelig imponerende” reduksjoner i smertescore og symptombyrde, samt forbedringer i helserelatert livskvalitet.
Kasper fremhevet at dette er den “første fase 3-studien … for å demonstrere en klinisk fordel med en gammasekretasehemmer ved enhver indikasjon.”
Med stoffet som viser en “håndterbar sikkerhetsprofil”, til tross for en høy grad av ovariedysfunksjon, mener Kasper at det “har potensialet til å bli standarden for omsorg for pasienter med desmoid-svulster som krever systemisk behandling.”
Spurt av Medscape Medical News hvor lenge pasienter kunne ta stoffet, svarte han, “Vanligvis tar man et medikament så lenge pasienten har nytte av det.
“Det betyr så lenge det ikke er noen progresjon,” sa Kasper og la merke til at det er pasienter fra de tidligere fasestudiene med nirogacestat som har tatt stoffet. “i årevis.”
Imidlertid er det en “veldig viktig spørsmål som ikke er besvart av den nåværende studien: “Hvor lenge skal vi behandle pasientene våre?”
Kasper sa at å svare på det spørsmålet vil kreve ytterligere forsøk, inkludert de som fokuserer på seponering av behandlingen.
Stor rettssak i sjelden kreft
DeFi er en «unik studie» og «veldig viktig i mange aspekter», kommenterte Jean-Yves Blay, MD, PhD, professor i medisin ved University Claude Bernard i Lyon, Frankrike, i en pressemelding fra ESMO. Blay var ikke involvert i DeFi-forskningen.
“Resultatene viser fordeler for første gang med en ny behandling med en ny virkemåte hos pasienter der behandlingsalternativene for øyeblikket er begrenset,” sa han og la til at funnene “praksis endrer seg.”
Blay berømmet også studien for å være “smart”, da den viste at store, placebokontrollerte studier kan utføres i en sjelden kreftsykdom, og demonstrerte “viktigheten av å målrette de riktige pasientene med riktig stoff.”
“Suksessen til denne studien legger enda mer vekt på konseptet med å få pasienter med sjeldne kreftformer henvist til referansesentre, hvor kliniske studier kan utføres på rekordtid, med potensial til å levere nye behandlinger til pasienter med foreldreløse sykdommer,” sa han .
Blay diskuterte resultatene etter presentasjonen, og sa at det likevel finnes en rekke forskjellige behandlingsalternativer for desmoid-svulster, inkludert sorafenib (Nexavar), og det er ikke klart om pasienter med ikke-progressiv sykdom vil oppleve noen symptomatisk fordel med nirogacestat.
Biomarkører for behandlingseffekt og resistens er også nødvendig, fortsatte han, og stoffets langsiktige toksisitetsprofil må forstås. I tillegg er dens innvirkning på eggstokkdysfunksjon, så vel som på fremtidige graviditeter, foreløpig uklar.
Detaljer om resultatene
Kasper presenterte studien og forklarte at desmoid-svulster har en variabel presentasjon og et “uforutsigbart sykdomsforløp”, og dette sammen med mangelen på godkjente terapier betyr at de er “utfordrende å håndtere.”
Dessuten, “på grunn av lokal og aggressiv vekst, kan desmoid-svulster forårsake smerte, vansiring og funksjonelle problemer som kan være en reell belastning for pasienter,” understreket Kasper.
Behandling bør derfor individualiseres til hver pasient for å “optimalisere svulstkontroll og forbedre symptombyrden,” fortalte han publikum, inkludert innvirkningen på smerte, fysisk funksjon og generell livskvalitet.
Faktisk en nylig global konsensusbasert retningslinje for behandling av desmoid-svulster anbefalt en fem-trinns modell for behandlingsvalg basert på bevisnivå, total responsrate, PFS rate, enkel administrering og forventet toksisitet.
DeFi-studien inkluderte pasienter med progressive desmoid-svulster, stratifisert etter målsvulstplassering (intra-/ekstraabdominal), som enten var behandlingsnaive og ikke mottagelig for kirurgi, eller som var behandlingsrefraktære eller hadde tilbakevendende sykdom etter én tidligere behandlingslinje. .
Kasper skikker Medscape Medical News at de krevde at pasienten skulle ha minst 20 % sykdomsprogresjon på svulststedene slik at de bare ville inkludere de «som trenger behandling».
Han forklarte at kravet var “ganske strengt” for å sikre at de ekskluderte pasienter med “sykdom i mindre skala” og de med spontan regresjon, som kan oppstå i desmoid-svulster.
I alt ble 142 pasienter fra 37 steder over hele verden tilfeldig tildelt enten nirogacestat 150 mg eller placebo to ganger daglig i 28-dagers sykluser frem til radiografisk progresjon, da pasientene ble flyttet inn i en åpen fase og placebopasienter kunne bytte til nirogacestat .
Medianalderen til pasientene var 34 år, og to tredjedeler var kvinner. Kasper understreket at det var en “ganske høy” forekomst av multifokal sykdom, på rundt 40 %.
Ved dataavbruddet for den primære analysen 7. april var nirogacestat assosiert med en signifikant reduksjon i sykdomsprogresjon, ved en median PFS som ikke ble nådd mot 15,1 måneder for placebo, eller en hazard ratio på 0,29 (P < 0,001).
Denne effekten ble sett på tvers av alle undergrupper inkludert i analysen, inkludert ved stratifisering av pasienter etter alder, kjønn, tumorkarakteristikker og tidligere behandling.
Den objektive responsraten var også signifikant høyere med nirogacestat, på 41 % vs. 8 % hos pasienter som fikk placebo (P < 0,001). En fullstendig respons ble sett hos 7 % av pasientene som fikk aktiv behandling mot 0 % av de i placebogruppen.
Median tid til respons var 5,6 måneder med nirogacestat og 11,1 måneder for pasienter som fikk placebo.
Kasper viste også at nirogacestat var assosiert med signifikant reduksjon i smertens alvorlighetsgrad sammenlignet med placebo ved behandlingssyklus 10, målt på Brief Pain Index-Short Form på -1,5 (P < 0,001).
Det var også betydelige forbedringer med nirogacestat i forhold til placebo i DT Symptom og DT Impact Scales (P < 0,001 for begge), og på global helsestatus/livskvalitetsskala (P = .007), skala for fysisk funksjon (P < .001), og rollefunksjonsskala (P < .001) i EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30.
Etter en median eksponering på 20,6 måneder, ble behandlingsutløste bivirkninger av grad 3 eller høyere observert hos 57 % av pasientene behandlet med nirogacestat mot 17 % av de som fikk placebo, som hadde en median behandlingseksponering på 11,4 måneder.
De vanligste rapporterte bivirkningene av enhver grad med det aktive legemidlet var diaré (84 %), kvalme (54 %), tretthet (51 %) og hypofosfatemi (42 %), men Kasper bemerket at 95 % av behandlingsoppståtte bivirkninger var grad 1 eller 2, med den første debuten vanligvis i løpet av syklus 1 .
Ovariedysfunksjon ble observert hos 75 % av kvinnene i fertil alder, med en median debut etter 9 uker og en median varighet på 21 uker. Dysfunksjonen forsvant imidlertid hos 74 % av pasientene, inkludert de som fortsatte aktiv terapi.
Studien ble finansiert av SpringWorks Therapeutics, Inc. Kasper erklærer forhold til Bayer, Blueprint, Boehringer Ingelheim, SpringWorks, GSK, PharmaMar og Ayala.
2022-kongressen til European Society for Medical Oncology (ESMO): Abstrakt LBA2. Presentert 10. september 2022.